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HPV科普

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HPV是指人乳头瘤病毒，人乳头瘤病毒是一种属于乳多空病毒科的乳头瘤空泡病毒A属，是球形DNA病毒，能引起人体皮肤黏膜的鳞状上皮增殖。表现为寻常疣、生殖器疣（尖锐湿疣）等症状。随着性病中尖锐湿疣的发病率急速上升和宫颈癌、肛门癌等的增多，人乳头瘤病毒（HPV）感染越来越引起人们的关注。

2017年10月27日，世界卫生组织国际癌症研究机构公布的致癌物清单初步整理参考，人乳头瘤病毒6和11型、人乳头瘤病毒β属(5和8型除外)和γ属在3类致癌物清单中。HPV没有完整的细胞结构，必须依附在人体的活细胞内才能生存繁殖。HPV一旦感染，症状不是特别明显，但较为顽固，不容易被清除。如果发现呈阳性，往往也不能精确具体感染时间和途径。

其次，HPV病毒并非性传播一个方式，母婴传播、间接传播等途径也是存在感染风险的。例如，和感染者共用同一条毛巾，或者与感染者的皮肤进行了剧烈摩擦之后，细胞发生破损，导致HPV病毒感染。

最后就是伴侣的感染和检查不重视，也是HPV感染的重要因素。如果可以百分百确定自己是健康的，且没有多个性伴侣的情况下，那么被另一半感染的几率是非常大的。特别是曾经与多人发生过关系的伴侣，感染风险也会随之增大。

德国科学家哈拉尔德·楚尔·豪森发现人乳头瘤病毒（HPV）是子宫颈癌的致病病毒。真实世界中HPV感染极为常见，80%以上的性活跃女性一生中会感染1个或多个型别的高危型HPV，但大多数为一过性感染，约90% HPV感染可通过自体免疫力而自然清除，并无致癌潜力。根据HPV感染与致癌性之间的关系，2012年国际癌症研究机构（International Agency for Research on Cancer，IARC）将其分为高危型、疑似高危型和低危型三大类别。大量的流行病学研究印证了豪森的理论，即持续性高危型HPV感染才是子宫颈癌发生的根本原因。美国阴道镜及子宫颈病理协会（AmericanSociety for Coposcopy and Cervical Pathology，ASCCP）指南详细阐述了子宫颈病变与子宫颈癌的筛查流程以及子宫颈病变的分层处理、随访监测等一系列建议，遗憾的是指南并未对持续性高危型HPV感染做系统论述，乃至于持续性高危型HPV感染的定义、感染率、处理等少有提及，导致该类情况的临床处理中存在两种极端现象，即过于恐惧下的治疗过度以及重视不到位下的治疗不足。鉴于持续性高危型HPV感染的特殊临床意义，本文回顾既往已发表的相关文献，结合自身临床经验，就其定义、发生率、临床处理及预防等相关问题予以阐述。

持续性高危型HPV感染：定义的分歧

目前已知的HPV型别有200余种，涉及生殖道感染相关者仅40余种。常见的高危型HPV有16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59共12个型别；疑似高危型HPV有26、53、66、67、68、70、73、82共8个型别。上述型别的HPV感染与子宫颈癌及高级别外阴、阴道、子宫颈鳞状上皮内病变相关。持续性HPV感染的定义在已报道文献中尚无统一意见。2013年Rositch等回顾86篇HPV感染的相关文献，总计涵盖10万余名女性，结果提示73%的研究支持将持续性HPV感染定义为至少2个时间节点检测到HPV阳性，而其他研究提出须至少3个时间点检测HPV阳性，但均未强调HPV的型别；41%研究认为HPV阳性持续至少6～12个月可考虑为持续性HPV感染，相邻2次HPV检测的时间间隔中位数为6个月。纵观所有的研究，高危型HPV感染的中位持续时间为9.3个月，具体到型别上，HPV31的中位时间14.4个月，HPV33中位时间为12.5个月，HPV16中位时间为12.4个月，HPV18中位时间9.8个月。Stensen等的观点则认为，持续性高危型HPV感染定义为2个时间节点检测到同一型别高危型HPV阳性，时间间隔应＞12个月。鉴于缺乏持续性HPV感染的统一定义，毋庸置疑，子宫颈高级别鳞状上皮内病变（HSIL）治疗后持续性高危型HPV感染的定义亦无章可循。Hoffman等提出将子宫颈HSIL治疗后持续性HPV感染定义为治疗前、治疗时发现的HPV感染直到治疗后仍然存在，并据此分为3种类型：（1）持续性HPV感染：在连续2个时间点检测到任何型别HPV阳性。（2）持续性高危型HPV感染：在连续2个时间点检测到高危型HPV阳性。（3）特定分型的持续性HPV感染：在连续2个时间点检测到同一型别HPV阳性。上述的2个时间点是指基线HPV检测与治疗后首次随访HPV检测的时间，因而仍然是一个模棱两可的“定义”。Gosvig等则将子宫颈HSIL治疗后持续性HPV感染定义为治疗前后均存在同一型别HPV阳性，更未提及时间节点。鉴于目前国际上对持续性高危型HPV感染的定义存有很大的主观性，当然临床决策会有不小的分歧，因而本文仅就以英文关键词“persistent；Hr-HPV infection”和中文“持续性；高危HPV感染”为词条所涵盖的大宗文献，抽提其中颇具代表性的观点加以阐述，所述论点难免以偏概全，恳请商榷。

持续性高危型HPV感染发生率

Stensen等以2784名女性为研究目标人群，持续性高危型HPV感染率为31.4%。该研究提示25～30岁女性感染率最高，达34.1%；随着年龄增长，持续性高危型HPV感染率呈逐渐下降态势，45～50岁感染率降至19.6%，但年龄＞50岁女性感染率又有所回升，达到26.3%。Ebisch等随访18～29岁女性8年，高危型HPV感染率达38.6%（371/962），2年持续性感染率为30.7%（114/371），这其中19.3%（22/114）的持续性高危型HPV感染者经进一步分流检测，确诊为HSIL。Gosvig等对因HSIL行子宫颈锥形切除术患者进行随访，以术后第4～6个月为第1次随访时间节点，结果发现持续性高危型HPV感染率为9.5%。Rositch等系统性回顾25篇文献，HSIL治疗后经过3年的随访，HPV阳性率为0～47%（四分位数间距0～15%）。Hoffman等系统性综述了45篇文献，发现子宫颈上皮内瘤变（CIN）治疗后HPV阳性率随着随访时间的延长而渐次降低，并且治疗措施与HPV持续感染有关，经子宫颈冷刀锥形切除术和子宫颈环形电切除术（LEEP）治疗者，随访12个月内HPV的清除率明显优于冷冻治疗。此外，子宫颈病变治疗后的持续性HPV感染率亦随年龄、检测技术和方法、治疗后的检测最短间隔而不同。

HPV检测之于子宫颈病变筛查：一致中的“不一致”

毋庸置疑，持续性高危型HPV感染是子宫颈癌发生的根本原因，然而如何进行规范运用HPV的检测，国际上不同社团存有各自的主张，亦远未臻统一。ASCCP指南提出子宫颈细胞学单独用于21～29岁女性子宫颈癌筛查，子宫颈细胞学与HPV检测可联合用于30岁及以上女性子宫颈癌筛查，对于细胞学阴性、HPV阳性患者可进行HPV 16/18分型检测进行分流管理。2015年美国妇科肿瘤协会（Society of GynecologicOncology，SGO）以及ASCCP等多个社团共同发布子宫颈癌筛查过渡期指南，提出高危型 HPV初筛可以作为子宫颈癌筛查的替代方案。与细胞学阴性相比，高危型HPV初筛阴性预判CIN 3及浸润性子宫颈癌的准确性更高。2018年美国预防服务工作组（U.S.Preventive Services Task Force，USPSTF）亦提出应用单一高危型HPV筛查、高危型HPV联合细胞学筛查，二者都具有较高的CIN 3+检出率。韩国妇产科协会（Korean Society ofObstetrics and Gynecology，KSOG）和韩国妇科肿瘤学会（Korean Society of Gynecologic Oncology，KSGO）联合发布声明支持高危型HPV初筛作为子宫颈癌的主要筛查手段，并一致推荐高危型HPV初筛适用于25岁及以上女性，每隔3年筛查1次。

持续性高危型HPV感染预防

子宫颈癌的一级预防即接种HPV疫苗。自2006年，全球范围内已批准3种HPV疫苗以有效预防持续性高危型HPV感染引起的病变，包括二价疫苗（针对HPV16、18）、四价疫苗（针对HPV16、18、6、11）和九价疫苗（针对HPV6、11、16、18、31、33、45、52、58）；WHO数据显示HPV疫苗并不存在安全性问题，并推荐将HPV疫苗接种纳入国家免疫规划，重点针对开始性活动之前的女性，尤其是10～14岁女孩。目前，全球已有90多个国家或地区响应WHO号召，并在一些国家并取得卓越成就。2008年苏格兰即将二价HPV疫苗纳入国家免疫规划项目，12～13岁女孩接种率高达92.4%；对这部分人群在20～21岁进行常规子宫颈筛查时进行HPV分型分析，发现HPV16/18感染率下降89%（95%CI 85.1%～92.3%）；非疫苗型HPV31/33/45感染率下降85%（95%CI77.3%～90.9%），提示二价疫苗具有交叉保护的效果；同时，二价HPV疫苗高覆盖率对未接种疫苗群体也具有群体保护效应，未接种群体HPV16/18及HPV31/33/45感染风险分别下降87%（95%CI 72%～94%）和55%（95%CI 11%～77%）。与此相伴的子宫颈病变检出率显著下降，在12～13岁全程接种二价疫苗的女性群体中，HPV疫苗对于CIN 3及以上病变的保护效果可达86%（95%CI 75%～92%）。澳大利亚联邦政府开展HPV疫苗免费接种计划同样较早，亦取得相似结果。上述数据有力证实了HPV疫苗在预防高危型HPV持续性感染方面的效果。自2016年以来，3种疫苗陆续在我国得到批准上市，但在实际疫苗接种工作中，青少年女性接种HPV疫苗的覆盖面极其有限，这其中与低接种率有关的瓶颈问题包括认知、知晓度、价格等诸多因素，鉴于目前国产二价HPV疫苗已经上市，价格壁垒已被突破，大力推进HPV疫苗接种工作对于降低HPV感染，无疑会发挥举足轻重的作用。总之，无论是单一持续性高危型HPV感染抑或子宫颈病变治疗后的持续性高危型HPV感染，不同文献评估感染率有所不同，目前尚无统一意见和定义，从人群结构而言年轻女性感染率较高。持续性高危型HPV感染是子宫颈鳞状上皮内病变发生及治疗后复发的风险因素，同一亚型高危型HPV感染者尤甚。ASCCP对于持续性高危型HPV感染处理意见较少，未多做特别阐述。鉴于持续性高危型HPV感染实际存在的临床现象，期待更多相关有针对性的前瞻性研究及专家共识用于实际工作之中。HPV疫苗能够有效预防高危型HPV持续性感染，进而降低子宫颈鳞状上皮内病变及子宫颈癌的发生率。